El nombre proviene en honor a la Reina Isabel la Católica de España. Antes de la invasión europea esta área Taína era una de las más importantes y fué conocida como Guajataca. El Cacíque, Mabodomaca era uno de los líderes durante las guerras indias. La leyenda dice que cuando sus guerreros ya no pudieron repeler los invasores condujo a su gente por el río Guajataca y desaparecieron en las montañas. En 1725 los primeros colonos europeos construyeron una ciudad cerca del río de Guajataca y la nombraron San Antonio de la Tuna o Pueblo Viejo. El área fue abandonada más adelante hasta los 1800's cuando fue restablecida. En el 1818 se trasladaron los que vivían allí y otros colonos que estaban en la región al sitio donde por fin el 21 de mayo de 1819 en el barrio del mismo nombre se fundó el municipio de Isabela.

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